1945年2月，牙医王天桥，本打算离开上海去内地躲避战火。却在街头意外遭遇了被日军特高课追捕的中国特工“田鼠”。“田鼠”在临被捕前，巧妙地将一个微型胶卷塞进了他的口袋??这便是“智齿计划”。
半个月后， 由武汉来上海谋生的中学地理教师潘慎之，因为面貌酷似“田鼠”，遭遇了一连串的麻烦。
不久，王天桥和潘慎之被命运推倒了一起，再加上王的妻子陈丹凤、潘的房东阿金也都逐渐被卷进了这场风波，莫名其妙的成了不是特工的特工。
经过屡次与各方势力周旋，这群平民百姓终于与中共地下组织接头，并成功地破译了胶卷。
然而，“智齿计划”的另一部分已经被日本特务机关掌握。当众人齐心协力破除敌人的圈套，智取了另一部分，不想却又是内藏玄机。
几经波折后，他们欣喜地获得第一件珍贵文物时，风中传来了日本投降的消息，抗日战争终于取得了胜利。
　 以往的谍战剧特工往往老谋深算、骁勇善战，《虎口拔牙》却大胆颠覆了大众眼里特工高冷的形象。姜武在《虎口拔牙》里饰演的失业地理老师潘慎之看起来迂腐懦弱，实则深藏大智。失业后从北平来上海修钟表谋生，成了柯蓝饰演的“小寡妇”阿金的房客。阿金以为潘慎之是位大款，希望能傍上，却偷鸡不成蚀把米，惹了一身麻烦。更麻烦的是，因为潘慎之容貌跟军统特工“田鼠”十分相似，他们无意中被卷入一个间谍行动“智齿计划”。
同样被卷入的，还有李乃文饰演的胆小如鼠的牙医，以及吴越饰演的胆大包天的牙医太太，还有一个好吹牛的小记者。这几位平民百姓其实都不是真正的特工，但当危难来临他们躲不掉也逃不走时，只好临时成立一个“特工队”，从起初面对日军和汉奸的战战兢兢，到后来的运筹帷幄、斗智斗勇，这群平民百姓上演了一出爆笑连连的谍战好戏。